Während des Zweiten Weltkriegs wird Hellboy (Ron Perlman) aus den Flammen der Hölle geboren und von dem größenwahnsinnigen Magier Rasputin (Karel Roden) durch ein okkultes Ritual an die Erdoberfläche gebracht, um die Hölle auf Erden zu entfesseln. Doch Hellboy wird von den Alliierten gerettet.
Professor "Broom" Bruttenholm (John Hurt) nimmt die kleine Ausgeburt des Teufels unter seine Fittiche und zieht sie im Schutz der "Behörde zur Untersuchung und Abwehr paranormaler Erscheinungen" auf.

Jahre später ist der erwachsene und praktisch unzerstörbare Hellboy an der Seite des Fischmannes Abe Sapien (Doug Jones) und der pyrokinetisch veranlagten Liz Sherman (Selma Blair) zum eifrigsten Bekämpfer aller bösen übernatürlichen Kräfte geworden. Hellboy und sein Ziehvater ahnen nicht, dass Rasputin seine dunklen Pläne von einst noch nicht aufgegeben hat.
Er ist zurückgekehrt, um endlich Armageddon herbeizuführen. Seine wichtigste Schachfigur im diabolischen Spiel? Hellboy!