El Mariachi (Antonio Banderas) hatte sich einem Leben in Einsamkeit ergeben. Aus diesem wird er jedoch jäh herausgerissen, als ihn der undurchschaubare CIA-Agent Sands (Johnny Depp) für einen tollkühnen Mordplan gewinnen will, in den der Präsident von Mexiko, ein kompromissloser Drogenbaron (Willem Dafoe) und ein korrupter General verwickelt sind.

El Mariachi hat seine eigenen Gründe dafür, warum er den Auftrag annimmt: Er will Rache. Und so schart er seine zwei einzigen Freunde um sich und zieht in eine Schlacht, in der nur der überleben wird, der an die Liebe, die Freiheit und ein aufrechtes Mexiko glaubt.