Der wohl verfressenste aller Geisterjäger tritt gegen einen machthungrigen Immobilienhai an Zombies, Poltergeister und andere übel gelaunte Monster treiben ihr Unwesen in der Universitätsbibliothek von Hambridge. Die Mystery Inc. macht sich umgehend auf den Weg, um die Bücherregale gründlich aufzuräumen und erkundet daneben auch noch ein Filmstudio, einen Wildwest-Vergnügungspark, unheimliche Sümpfe und das Hauptquartier der Sherman Tech Corporation.

Dabei kommen Scooby und Co. einer finsteren Verschwörung um den skrupellosen Großindustriellen Sherman und die verrückte Wissenschaftlerin Selena Jones auf die Spur, die mit Hilfe von Gehirnwäsche-Antennen die Weltherrschaft an sich reißen wollen.