In Yu-Gi-Oh! GX Spirit Caller feiern erstmals auf diesem Format die Charaktere sowie die Duell-Akademie aus der neuen TV Serie ihren Auftritt. Der Spieler beginnt sein Abenteuer im Haus Obelisk der Duell-Akademie, wohin alle Einsteiger-Duellanten entsandt werden.

Dort trifft er auf gespenstische Wesen, welche sich als die "Geister der Karten" entpuppen, die mit dem Spieler Freundschaft schließen und ihn auf seinem Weg begleiten. In Begleitung dieser Geister muss es der Spieler nun mit den besten Duellanten der Akademie aufnehmen ...

Dank der Wireless-Funktionen des Spiels wurde auch der soziale Aspekt des Trading Card Game weiter ausgebaut: Mit Hilfe der Wi-Fi Verbindung tragen die Spieler direkte Duelle gegen einen Kontrahenten aus, über geeignete Server sind zudem Wettbewerbe mit Duellanten überall auf der Welt möglich.