Schock! Panik! In 'Scooby-Doo ' - Die Monster sind los verlieren die berühmten Spürnasen ihre Fassung - und ihren guten Ruf, denn ein maskierter Unbekannter erschafft mit seiner Monstermaschine die klassischen Gegner der Detektive neu und lässt sie auf die Stadt Coolsville los:
Captain Cutlers Geist, das 10.000-Volt-Monster, das Pterodaktylus-Gespenst und das Gespenst des Schwarzen Ritters.

Die hartgesottene Reporterin Heather Jasper-Howe (ALICIA SILVERSTONE), behauptet nun, das berühmte Detektivteam schütze die panischen Bürger der Stadt nicht so gewissenhaft, wie man bisher angenommen hat. Dadurch geraten die Freunde unter Druck.

Sie untersuchen die rätselhafte Monsterattacke, wobei sich Shaggy and Scooby bald fragen, was sie im Team eigentlich noch zu suchen haben. Deshalb will das ständig hungrige Duo es diesmal allen zeigen und den Fall ganz selbstständig lösen.

In irrwitzigen Verkleidungen ermitteln sie allein. Höchst verdächtig erscheint Jeremiah 'Old Man' Wickles (PETER BOYLE), der einstige Geist des Schwarzen Ritters, den die Freunde damals enttarnt und hinter Gitter gebracht haben. Hat dieser gruselige Gernegroß den Monsterangriff angezettelt, um sich auf teuflische Art zu rächen?

Unterdessen verknallt sich die pfiffige Velma (LINDA CARDELLINI) in einen weiteren Hauptverdächtigen, den Kurator des Coolsonian-Museums für Kriminologie, Patrick Wisely (SETH GREEN), während Macho-Anführer Fred (FREDDIE PRINZE JR.) und die sehr auf ihr Image bedachte Daphne (SARAH MICHELLE GELLAR) jenen schurkischen Maskierten identifizieren wollen, dessen Monsterarmee in Coolsville keinen Stein auf dem anderen lässt.