Joel (Jim Carrey) und Clementine (Kate Winslet) waren einst ein glückliches Paar, doch es kommt zur schmerzhaften Trennung. Joel will mit Hilfe eines "genialen" Wissenschaftlers endlich Ordnung in sein Leben bringen.
Sein Ziel: seine verflossene Liebe Clementine zu vergessen, die ihm immer noch Kopfzerbrechen bereitet. Die Lösung: Er lässt sich mit einer neuen Behandlungsmethode einen Teil seines Gedächtnisses löschen.

Während der Gehirnwäsche wird die Beziehung zu Clementine in seinem Kopf noch einmal chronologisch rückwärts abgerufen, bevor sie endgültig gelöscht wird. Doch schon bei dem Gedanken an eine unvergessliche gemeinsame Nacht rebelliert sein Unterbewusstsein und er versucht vergeblich, mit seiner Traumfrau in eine andere Realität zu flüchten.
Aber als sich Joel nach dem Eingriff erneut in Clementine verliebt, ist endgültig klar, dass er diese Frau nicht mehr vergessen kann...