Der wagemutige Schatzsucher und Unterwasserforscher Dirk Pitt (Matthew McConaughey) bekommt eine antike Münze zugespielt, die angeblich von einem sagenumwobenen, verschollenen Kriegsschiff aus den Zeiten des amerikanischen Bürgerkriegs stammen soll. Gemeinsam mit seinem besten Freund Al (Steve Zahn) macht sich Pitt auf die Suche nach dem legendären "Schiff des Todes" und trifft in Afrika auf die attraktive Ärztin Dr. Eva Rojas (Penèlope Cruz), die dort einer mysteriösen Epedemie auf der Spur ist.
Als das Trio mehrfach vom undurchsichtigen Geschäftsmann Yves Massarde (Lambert Wilson) an ihrer Arbeit gehindert und von der Armee des skrupellosen General Kazim (Lennie James) quer durch die Wüste gejagt wird, beginnen sie, die Geschäfte von Massarde näher unter die Lupe zu nehmen. Daraufhin machen die drei eine Entdeckung, wie sie sich Pitt in seinen kühnsten Träumen nicht ausgemalt hätte..