Erinnern Sie sich noch an Beethoven, den liebenswerten Bernhardiner mit dem fatalen Hang, eine Schneise der Verwüstung hinter sich her zu ziehen? Nun, Beethoven ist wieder da! Und diesmal geht er... On the Road!
Richard Newton (Judge Reinhold) will mit seinen Liebsten Urlaub machen - im Wohnmobil quer durch die USA. Erholsam und Ereignisreich soll es sein. Doch da hat Richard nicht mit einem gerechnet: Beethoven! Den soll die Familie nämlich für Richards Bruder einhüten. Zu Hause bleiben kommt nicht in Frage, also kommt der Hund mit auf große Fahrt.!
Was diese Entscheidung für Konsequenzen hat, kann man sich lebhaft vorstellen... Doch Hund Beethoven ist noch das kleinste Problem, mit dem sich die Newtons von nun an herumschlagen müssen. Viel schlimmer sind die beiden grenzdebilen Gangster Bill (Jamie Marsh) und Quentin (Greg Pitts), die sich an die Fersen der arglosen Urlauber heften. Papa Richard ist nämlich durch Zufall in den Besitz einer DVD gekommen, die weit wertvoller ist, als sie scheint: Auf ihr befinden sich streng geheime Daten, die die beiden Kriminellen geklaut und dann auf diese Scheibe gepresst haben.

Es wird ein irrer Trip: Immer wieder versuchen die schusseligen Gangster, die wertvolle Silberscheibe zu erbeuten, provozieren dabei aber eine Katastrophe nach der anderen. Schon bald ist der Campingwagen demoliert, die Nerven der Newtons liegen blank und Beethoven, der sich auch nicht gerade vorbildlich aufführt, soll ins Tierheim abgeschoben werden. Dabei ist der Riesenhund doch der einzige, der die Fieslinge schachmatt setzen könnte...