Zwanzig Jahre nach den Ereignissen in Deus Ex, erholt sich die Welt nur langsam von den Folgen der Weltwirtschaftskrise und den großen Kriegen. Die Neuordnung der Staaten verläuft chaotisch. In den USA und den Vereinten Nationen nutzen verschiedene religiös motivierte Gruppen das Chaos, um gemeinsam mit Vertretern der großen Parteien unbemerkt von der Öffentlichkeit einen Geheimbund zu schmieden, mit dem man in der Lage wäre, der Welt eine Diktatur aufzuzwingen. In der Rolle von Alex Denton, einem nanotechnologisch veränderten Clon aus den Genen von JC Denton, soll der Spieler die geheimen Pläne aufdecken. Obwohl fünfzig Jahre in die Zukunft verlegt, in das Jahr 2052, entwickelt das Spiel seine spannende Story entlang aktueller Themen, wie der terroristischen Gewalt, geheimer politischer Verschwörungen, die militärische Nutzung der Nano Biotechnologie und der gezielt geschürten Paranoia.