Ein 400 Jahre alter Hinweis im Sarg von Sir Francis Drake schickt einen Glücksritter unserer Zeit auf die Suche nach dem sagenumwobenen Schatz von El Dorado und führt zur Entdeckung einer vergessenen Insel mitten im Pazifik. Die Schatzsuche wird zu einem tödlichen Wettlauf, als Nathan Drake auf der Insel bruchlandet und von Söldnern gejagt wird. Zahlen- und ausrüstungsmäßig unterlegen müssen Drake und seine Gefährten ums Überleben kämpfen, während sie die auf der Insel verborgenen schrecklichen Geheimnisse lüften.