In Crash - Herrscher der Mutanten greift der verjüngte Neo Cortex erneut nach der Weltherrschaft. Auch dieses Mal ist Cortex' Plan nicht von schlechten Eltern: Er und sein Helfer N. Brio wollen die Bewohner von Wumpa Island unterwerfen, indem sie deren Gehirne mit Hilfe einer perfiden Maschine unter ihre Kontrolle bringen.

Crashs Aufgabe liegt auf der Hand: Er muss den Plan vereiteln! Mit Hilfe ihres Einfallsreichtums und ihrer Wendigkeit rettet die quirlige Beutelratte im Spielverlauf nicht nur ihre Freunde, sondern befreit und besiegt auch die Titanen und nutzt deren Kräfte.