FBI-Agent Malcolm Turner und Partner werden auf Bankräuber Lester angesetzt. Sie folgen seiner Exfreundin Sherry, die zu ihrer Großmutter Big Momma in die Südstaaten flüchtet.
Die ist jedoch verreist und Malcolm schlüpft in Frauenkleider, um die Oma zu spielen. Turner verliebt sich in Sherry, der er mütterlich und romantisch näher kommt. Doch da kreuzen Lester und die echte Big Momma auf.