Der Spieler taucht in das Herz von Pandora ein, einem fremdartigen Planeten, der ebenso atemberaubend schön, wie tödlich ist. Man trifft auf die Na’vi, Pandoras heimische Bevölkerung, und entdeckt Kreaturen sowie andere Lebensformen, wie sie noch nie zuvor in der Welt der Videospiele zusehen waren. Als ein Konflikt zwischen den Na’vi und der RDA Corporation, einem Raumfahrt-Konsortium, das nach wertvollen Ressourcen sucht, ausbricht, wird der Spieler in einen Kampf um das Herz des Planeten und das Schicksal einer ganzen Zivilisation hineingezogen.