Im Zentrum des apokalyptischen Treibens von Downtown Los Angeles liegt das Million Dollar Hotel. Es ist Zuhause und Zufluchtsort für alle möglichen schrägen Gestalten und Außenseiter, die am American Dream nicht teilhaben.
Einer von diesen ist der unschuldige und liebeskranke Tom Tom (Jeremy Davies). Er hat sein Herz an einen gefallenen Engel verloren, an das Straßenmädchen Eloise (Milla Jovovich). Mit seiner Liebe zu ihr stellt er das ganze Hotel auf den Kopf.

Bevor er jedoch seine Zuneigung zeigen kann, wird das Million Dollar Hotel zum Schauplatz eines mysteriösen Verbrechens. Der charismatische Junky Izzy (Tim Roth) hat durch den Sturz vom Dach des Hotels ein unerklärliches Ende gefunden.
Mord oder Selbstmord? Normalerweise werden solche Fälle in Downtown L.A. nicht weiter verfolgt, da sie zum Alltag gehören.

Doch Izzys Tod wird zur größten Verwunderung seiner Mitbewohner innerhalb kürzester Zeit zum Medienspektakel, denn es stellt sich heraus, dass er der Sohn eines milliardenschweren Medienmuguls war. Als der kompromisslose FBI-Agent Skinner (Mel Gibson) im Hotel auftaucht, um den Fall schonungslos aufzuklären, werden alle Hotelbewohner zu Mordverdächtigen.
Je weiter die Nachforschungen voranschreiten, desto mehr verschwimmen die Grenzen zwischen Wirklichkeit und Illusion, zwischen Täter und Opfer. Wer verrückt ist und wer normal, das vermag selbst der coole Skinner bald nicht mehr zu beurteilen.