Der vom Glück verlassene Drake gerät zurück in die betrügerische Welt der Diebe, Söldner und Schatzsucher, die er eigentlich hinter sich lassen wollte. Ein geheimnisvolles Artefakt führt Drake auf die Spur des sagenumwobenen Tals Shambhala. Mitten im Himalaja wird er in ein gefährliches Katz-und-Maus-Spiel mit einem entflohenen Kriegsverbrecher verwickelt, der hinter weit mehr her ist als nur den sagenhaften Reichtümern der verlorenen Stadt. Gefangen in einem Netz aus Täuschungen stürzt sich Drake in eine tödliche Jagd, die ihn an seine Grenzen treibt. Schließlich muss er alles riskieren – hat sein Glück ihn endgültig verlassen?

Uncharted 2 - Among Thieves nimmt den Handlungsfaden einige Jahre nach dem Ende von Uncharted wieder auf. Genau wie im letzten Spiel geht es auch in Drakes neuestem Abenteuer um ein ungelöstes historisches Mysterium. Diesmal steht Marco Polos unglückselige Heimreise aus China im Jahre 1292 im Mittelpunkt. Nachdem er über 20 Jahre als Berater am Hofe des Herrschers Kublai Khan verbracht hatte, machte sich Marco Polo mit 14 Schiffen und 600 Passagieren plus Mannschaft auf die Heimreise. Bei seiner Ankunft einige Jahre später waren nur noch ein Schiff und 18 Überlebende übrig. Obwohl Marco Polo ein detailliertes Reisetagebuch geführt hatte, verriet er mit keinem Sterbenswörtchen, was mit den anderen 13 Schiffen geschehen war.