Das Spiel beinhaltet 25 klassische Van Halen Tracks, drei einzigartige Eddie Van Halen Gitarren-Soli und 19 ausgelesene Guest-Acts.
Spieler können acht Original-Locations besuchen, die speziell für Guitar Hero: Van Halen nachgebaut wurden. Konsolen-Rocker reisen um den Globus von einem kleinen Club in Los Angeles bis zu Arenen auf der ganzen Welt, inklusive der einzigartigen „S-Stage“ von der Rock and Roll of Fame 2007 Welttournee.
Als eines der vier Mitglieder von Van Halen oder in der Haut eines individuell selbst erstellten Superstars bringt man die Bühne zum Beben. Spieler können mit bis zu vier Freunden lokal rocken oder andere Bands mit bis zu acht Musikern herausfordern. Das bekannte Gameplay von Guitar Hero, das einen einfachen Einstieg ermöglicht, aber schwer zu meistern ist, kehrt mit Songs wie dem energetischen „Jump“ oder dem legendären Gitarren-Solo „Eruption“ in Guitar Hero - Van Halen zurück.