In dem Moment, als es so schien, dass die Gefahren aus Resident Evil besiegt seien, kündigt sich eine neue Bedrohung an, um Spielern das Blut in den Adern gefrieren zu lassen. Chris Redfield, der bekannte Titelheld aus Resident Evil, ist dem Bösen rund um den Globus auf den Fersen: Nachdem er einer neuen Organisation beigetreten ist, macht er sich auf nach Afrika, wo ihn ein schicksalhafter Schrecken erwarten. Menschen und Tiere verwandeln sich als Ergebnis von Bioterrorismus in gänzlich willenlose, verrückt gewordene Kreaturen.