Mitten in der Depressionszeit, mitten in Mississippi, mitten in einem Maisfeld: drei Kettensträflinge machen sich aus dem Staub. Da wäre Everett Ulysses McGill (George Clooney), der selbstbewusste Anführer mit dem schicken Bleistiftbärtchen.
Dann gibt es Delmar (Tim Blake Nelson), immer freundlich zwar, geistig aber eher schwerfällig. Und schließlich noch Pete (John Turturro), der zeitweise zu einem ziemlichen Hitzkopf werden kann.

Everett hat seine Kumpane mit dem Versprechen auf einen sagenhaften Goldschatz zur Flucht überredet - doch zunächst hat das Trio wahrlich andere Sorgen. Denn auf ihrem Weg in die Freiheit und zu dem vermeintlichen Schatz warten ein hinterhältiger Vetter, der das Trio in Hoffnung auf die Belohnung an die Polizei verrät, der Bankräuber Baby Face Nelson, der auf der Flucht fast eine Kuh überfährt, verführerische Sirenen, die am Flussufer lauern, ein einäugiger Bibelverkäufer (John Goodman), dem man besser nicht trauen sollte, eine nächtliche KuKluxKlan-Parade sowie ein Gouverneur, der verzweifelt die Wahlen gewinnen will.
Und als dann Delmar und Pete erfahren, dass es eigentlich gar keinen Goldschatz gibt, sondern Everett nur schnellstmöglich zu seiner Ex-Gattin Penny wollte, um deren neuerliche Heirat zu verhindern, sitzen die drei so richtig in der Tinte.

Doch nachdem die Platte, die die drei Jungs nebenbei bei einem blinden Chef einer Radiostation aufgenommen haben, um schnell an etwas Bares zu kommen, sich zu dem Überraschungshit des Jahres entwickelt, scheint doch noch alles gut zu werden.
Wäre da nicht jener rachsüchtige Sheriff, der den Sträflingen seit ihrer Flucht auf der Spur war - und der hat leider von der Begnadigung der drei noch nichts erfahren hat und ist ein strammer Anhänger der Todesstrafe...