In Fighters Uncaged stürzen sich Spieler mit dem Kopf voran in die teuflische Welt der illegalen Free-Fighting-Turniere. Mit jedem Muskel ihres Körpers schlagen sie ihre Herausforderer nieder. Simon, der Held des Spiels, findet sich gezwungenermaßen als Teilnehmer in einem geheimen Turnier wieder. Er muss alle Fähigkeiten, die er von seinem Vater, einem Ex-Boxchampion gelernt hat, nutzen, um gegen seine Gegner zu bestehen. Seine Widersacher kämpfen mit einer brutalen Mischung aus unterschiedlichen Martial-Arts-Attacken, um ihn niederzuringen. Keine Schusswaffen, keine Klingen. Der eigene Körper ist die Waffe!