Eine Legende kehrt zurück, und auch im neuen Teil kämpft der mutige Guybrush mit seinem dämonischen Widersacher LeChuck. Der ewige Möchtegernpirat entfesselt aus Versehen einen heimtückischen Voodoofluch, der die Freibeuter in unbeherrschbare Monsterpiraten zu verwandeln droht. Zusammen mit seiner angetrauten Elaine muss er dem Treiben Einhalt gebieten.