Der New Yorker Ex-Musiker Roger Greenberg (Ben Stiller) ist wohl das, was man einen ausgemachten Loser nennen kann: alleinstehend, ohne Job und gerade 40 geworden. Na, herzlichen Glückwunsch! Da kommt ihm das Angebot seines jüngeren und wesentlich erfolgreicheren Bruders Phillip (Chris Messina) gerade recht. Greenberg soll ein paar Wochen auf dessen Haus in Los Angeles aufpassen. Auf diese Weise kann er bei freier Kost und Logis seiner absoluten Lieblingsbeschäftigung nachgehen, die in nicht viel mehr als ausgiebigem Nichtstun besteht. Nebenbei ergibt sich auch noch die Möglichkeit, alte Freunde wiederzusehen. Die sind allerdings mittlerweile ziemlich alt und spießig geworden, findet Greenberg. Jugendliebe Beth (Jennifer Jason Leigh), inzwischen geschieden und alleinerziehende Mutter zweier Kinder, kann oder will sich an die wilde Jugendzeit irgendwie kaum noch erinnern. Und Ivan (Rhys Ifans), der ehemalige Band-Kollege, macht jetzt irgendwas mit Computern. Laaaangweilig! Allein Florence (Greta Gerwig), die während der Abwesenheit von Phillips Familie als Mädchen für alles auch im Haus ein- und ausgeht, versprüht ein wenig jugendliche Frische. Grund genug für Greenberg, die meiste Zeit mit ihr zu verbringen. Da jedoch auch die 25-Jährige nicht so recht weiß, was sie mit ihrem Leben anfangen soll, ergänzen sich die beiden bald zu einem ziemlich schrägen Chaos-Duo. Und bei so mancher Katastrophe wie z.B. einem überlaufenden Swimming-Pool, einem kollabierenden Hund sowie diversen krampfhaften Beischlafversuchen entwickelt sich langsam eine recht eigenartige Romanze, die womöglich aber ganz neue Perspektiven mit sich bringen könnte.