Das Spiel ist angesiedelt im post-apokalyptischen Tokio. Fast die gesamte Menschheit wurde von einer globalen Katastrophe namens "Die Empfängnis" ausgelöscht. Jetzt fallen die dämonischen Streitkräfte in die Welt ein. Das Schicksal des Planeten lastet auf den Schultern eines einzigen Jungen, der die dämonische Invasion bekämpfen und dadurch die Erde vor ihrer Zerstörung retten muss. Der junge Held wird im Spiel mehr als einhundert verschiedene Dämonen treffen und kann aus diesen das beste und mächtigste Team zusammenstellen. Diese Dämonen können zudem miteinander verschmolzen werden, um neue Dämonen-Spezies zu erschaffen. Bei Shin Megami Tensei: Lucifer´s Call handelt es sich um den dritten Teil der Shin Megami Tensei-Serie, die ihren Ursprung auf dem Super Nintendo Entertainment System hat. Shin Megami Tensei: Lucifer´s Call basiert auf der Premium "Maniax" Edition des Spiels. Es beinhaltet einen Gastauftritt von einer der berühmtesten Videospielefiguren der Geschichte: Dante aus Capcoms Hitserie Devil May Cry.