200 Jahre lang hat Vault 101 den überlebenden Bürgern von Washington D.C. und Umgebung (Wasteland des Kapitols) als Zufluchtsstätte gedient. Obwohl der globale Atomkrieg im Jahre 2077 die Vereinigten Staaten in Schutt und Asche gelegt hatte, erfreuten sich die Bewohner von Vault 101 eines Lebens frei vom steten Stress der Welt da draußen. Gigantische Insekten, Gangster, klaventreiber und ja, sogar Supermutanten ... sie alle sind der überragenden Vault-Tech-Technik nicht gewachsen. Doch als unser Held eines schicksalshaften Morgens erwacht, muss er feststellen, dass sein Vater sich dem Aufseher widersetzt und den Komfort und die Sicherheit von Vault 101 aus unbekanntem Grund verlassen hat.