Nachdem Commander Shepard erfolgreich den Angriff von Reapern zurückdrängen konnte, die auf die Zerstörung allen organischen Lebens aus waren, bahnt sich nach zwei Jahren ein neuer mysteriöser Feind an. Im Randgebiet des bereits erforschten Weltalls werden von etwas völlig Unbekanntem komplette Kolonien der Menschen entführt. Um diese Furcht einflössende und für die Menschheit größten Bedrohung aller Zeiten zu stoppen, liegt es nun an Shepard mit der Organisation zusammenzuarbeiten. Die Organisation widmet sich dem rücksichtlosen Kampf für das Überleben der Menschheit. Commander Shepard muss sich auf eine lebensgefährliche Mission begeben, gilt es nun für Shepard das Elite Team der Galaxie zusammenzustellen.