Die Spieler übernehmen die Rolle von Michael Thorton, einen hochbegabten - doch wenig erfahrenen - Beauftragten der Regierung, dessen Spezialität es ist, Bedrohungen der nationalen Sicherheit zu eliminieren. Wenn eine Mission völlig schief läuft, ist Thorton der einzige, der aufgrund seiner Informationen, seiner Fertigkeiten und seines Muts in der Lage ist, eine drohende internationale Katastrophe abzuwehren. Um sein Ziel zu erreichen, verwendet er genau dieselbe Regierungsanordnung, welche sein Widersacher gegen ihn einsetzt - das Alpha Protocol.