In dem Spiel Dead Space 2 kehrt der Techniker Isaac Clarke in einem neuen Abenteuer zurück, welches den Spielern das Blut in den Adern gefrieren lassen wird. Nachdem Isaac Clarke in einer gigantischen Raumstadt namens "Sprawl" aus dem Koma erwacht, muss er gegen den eigenen Wahnsinn, die Regierung und Visionen von seiner toten Freundin ankämpfen, während er mit einem grausigen neuen Nekromorph-Ansturm konfrontiert wird.