Resident Evil 4 spielt 6 Jahre nach der Zerstörung von Racoon City, Leon Scot Kennedy ist nun Agent und arbeitet für die Regierung. Bei seinen neuesten Auftrag muss er die Tochter des Präsidenten retten die in die Berge Spaniens in ein kleines Dorf verschleppt wurde. Bald merkt Leon das irgendwas mit den Dorfbewohnern passiert ist.