Resistance 2 knüpft an den Erfolg seines Vorgängers an und führt in ein belagertes Amerika der 50er Jahre. Die Schlachten sind größer, die Landschaften spektakulärer und die Handlung noch packender: nachdem Sgt. Nathan Hale die Chimera in London vernichten konnte, kehrt er in die USA zurück und wird dort Teil des Projekts „Wächter“, das entwickelt wurde, um die USA gegen den Angriff der Bestien zu verteidigen. Als diese angreifen, werden die Wächter als Speerspitze des Gegenangriffs eingesetzt.