Die Handlung von Resistance 3 spielt im Jahre 1957 in einem völlig verwahrlosten USA. Fast die komplette Erdbevölkerung wurde bereits durch die Invasion der parasitären Alien-Rasse der Chimera ausgelöscht. Es gibt nur noch wenige Überlebende. Diese haben sich zu vereinzelten Menschenkolonien zusammengeschlossen und fristen ein Schattendasein, um dem übermächtigen Feind nicht in die Hände zu fallen. Jeder Mensch hat Angst um Familie und seine nächsten Angehörigen. Panik macht sich breit.