Leon S. Kennedy steht die Agentin der US-Regierung Helena Harper zur Seite, während Chris Redfield gemeinsam mit seinem BSAA-Partner Piers Nivans den Kampf gegen den Bioterrorismus aufnimmt. Schließlich setzt sich Jake Muller - Auftragssöldner und Sohn des berühmten Albert Wesker - Seite an Seite mit Sherry Birking zur Wehr, der Tochter der früheren Umbrella-Wissenschaftler Annette und William. Alle sechs müssen sich einem neuen Horror stellen: dem höchst infektiösen C-Virus, das auf eine unvorbereitete Welt entlassen wurde und neue tödliche Transformationen nach sich zieht.