Inspiriert von einem Bestseller des Westernautors Louis L?Amour ist "Die Dame und der Killer" eine temporeiche Komödie um eine fahrende Schauspielertruppe in den 1880er Jahren.
Die Künstler legen sich nicht nur bei ihren Auftritten ins Zeug, sondern auch bei ihren Auseinandersetzungen mit aufgebrachten Bürgern, wütenden Gläubigern und misstrauischen Sheriffs.

Auf der verzweifelten Suche nach einer zugkräftigeren Nummer zur Unterhaltung ihrer Zuschauer lassen die komischen Missgeschicke der beiden Leiter der Theatertruppe, Angela Rossini (Sophia Loren) und Tom Healy (Anthony Quinn), bald erahnen, warum der Westen damals "wild" war.