Der Ingenieur Isaac Clarke kehrt für ein neues Horrorabenteuer, in einer Fortsetzung von Dead Space, ins Weltall zurück. Nach dem Erwachen aus dem Koma in der Weltraumstadt The Sprawl, sieht sich Isaac als einziger Überlebender einem katastrophalem Horrorszenario gegenüber. Gedächtnisverlust, von der Regierung und Visionen seiner verstorbenen Freundin verfolgt, versucht der Ingenieur zu Überleben und in diesem Alptraum die Oberhand zu behalten.