IN DEN SCHUHEN MEINER SCHWESTER ist die komische und herzzerreißende Geschichte zweier Schwestern, die eigentlich nichts gemeinsam haben - außer Schuhgröße 39! Maggie und Rose Feller sind zwar beste Freundinnen, unterscheiden sich aber wie Tag und Nacht, wenn es um Wertvorstellungen, Lebensziele und persönlichen Stil geht.

Maggie (CAMERON DIAZ) liebt Partys, hat nur mit Mühe ihren Schulabschluss geschafft und 'entsorgt' ihre Jobs so schnell wie die Zeitung von gestern. Sie glaubt, dass ihr größtes Kapital ihre Anziehungskraft aufs andere Geschlecht ist.
Immer wieder arbeitslos, hat sie quasi kein Zuhause und nistet sich bei Verwandten und Freunden ein. Ihren intellektuellen Fähigkeiten traut sie selbst nicht über den Weg, deshalb ist ihr Make Up wichtiger als Bücher.
Aber sie hat ein natürliches Talent, sich zu stylen und immer das perfekte Outfit für jede Gelegenheit zu finden.

Rose (TONI COLLETTE) dagegen, eine Princeton-Absolventin, ist Anwältin in einer der angesehensten Kanzleien in Philadelphia. In ihrer schön eingerichteten Altbauwohnung verschanzt sie sich vor der Außenwelt. Sie steckt beruflich fest in der Tretmühle, kämpft ständig mit ihrem Gewicht und fühlt sich nie wohl in ihrer Haut. Roses geringes Selbstbewusstsein führt dazu, dass sie selten ausgeht.
Ihre große Leidenschaft im Leben sind Schuhe, denn die passen im Gegensatz zu Kleidern immer - doch leider hat sie wenig Gelegenheit, die Schätze aus ihrem Schrank auszuführen.

Nach einem schlimmen Streit müssen die beiden Schwestern einen schwierigen Weg zurücklegen, um zu erkennen, was sie einander wirklich bedeuten. Unterstützt werden sie dabei von ihrer verstorben geglaubten Großmutter Ella (SHIRLEY MACLAINE).