Leon S. Kennedy steht die Agentin der US-Regierung Helena Harper zur Seite, während Chris Redfield gemeinsam mit seinem BSAA-Partner Piers Nivans den Kampf gegen den Bioterrorismus aufnimmt. Schließlich setzt sich Jake Muller, der Auftragssöldner und Sohn des berühmten Albert Wesker, Seite an Seite mit Sherry Birking, der Tochter der früheren Umbrella-Wissenschaftler Annette und William zur Wehr. Alle sechs müssen sich einem neuen Horror stellen: dem höchst infektiösen C-Virus, das auf eine unvorbereitete Welt entlassen wurde und neue tödliche Transformationen nach sich zieht.