Kurz bevor Machete (Danny Trejo) als Ermittler der mexikanischen Drogenpolizei den Gangsterboss Torrez (Steven Seagal) ein für allemal zu Fall bringen kann, tötet dieser seine gesamt Familie. Mit knapper Not kann Machete überleben und flieht nach Texas, wo er seitdem illegal als Tagelöhner arbeitet. Eines Tages taucht der zwielichtige Geschäftsmann Booth (Jeff Fahey) auf und will Machete als Auftragsmörder für den mit Hasstiraden auf mexikanische Einwanderer um sich werfenden Politiker McLaughlin (Robert DeNiro) anheuern. Doch der Auftrag entpuppt sich als gemeine Falle. Die Sache soll schiefgehen, McLaughlin als Märtyrer dastehen und Machete als böser, illegaler Einwanderer zum Sündenbock gemacht werden. Nun wird er von erbarmungslosen Killern gejagt und versucht, die Verschwörung mit Hilfe einer Einwanderungsbeamtin (Jessica Alba) und einer Revolutionärin (Michelle Rodriguez) aufzudecken.