Viele Jahre, nachdem die Third Street Saints die Stadt Stilwater übernommen haben, sind sie von einer Bande Krimineller zu einem Markenbegriff avanciert! Saints Schuhe, Saints Energy Drinks und Johnny-Gat-Wackelpuppen sind in allen Geschäften erhältlich. Die Saints sind die Könige von Stilwater, aber ihr Ruhm und Reichtum sind nicht unbemerkt geblieben. Das Syndikat, eine legendäre kriminelle Bruderschaft, die ihre Hände in fast allen Dingen auf dieser Welt hat, wendet sich nun den Saints zu und verlangt Tribut!