In der Zeit der ersten interplanetaren Reisen wird die Menschheit von der Reinkarnation eines ägyptischen Gottes bedroht. Mittels einer Zeitmaschine wird der Söldner Sam "Serious" Stone in das antike Ägypten gesandt, um Mental und seine abscheulichen Kreaturen zur Strecke zu bringen. Sie kämpfen als Serious Sam gegen ganze Horden unterschiedlicher Gegner: feuerstarke Bio-Mechanoide, gewaltige Tiere, flinke Skelete - oder auch gefährliche Kamikaze, die mit wildem Gebrüll auf Sie zulaufen, um beim Kontakt mit Ihnen eine Bombe explodieren zu lassen.