Prey erzählt die Geschichte von Tommy, einem Cherokee, der in einem Reservat festsitzt. Sein Leben ändert sich schlagartig, als eine Macht aus einer anderen Welt seine vergessen geglaubten spirituellen Kräfte erweckt. Er wird zusammen mit seinen Leuten auf ein bedrohlich aussehendes Alienschiff entführt und muss nun sich selber, seine Freundin und vielleicht auch den gesamten Planeten retten. In Prey betritt der Spieler eine Welt, in der nichts sicher ist und er auf alles gefasst sein muss.