50 Jahre nach den ersten Auseinandersetzungen auf dem Mars schlüpft der Spieler in die Rolle eines Widerstandskämpfers der wiedervereinigten Red Faction Bewegung. Die Red Faction befindet sich im Freiheitskampf mit der Earth Defense Force (EDF), welche sich vom einstigen Befreier zum Unterdrücker gewandelt hat. Auf einer frei begehbaren Marsoberfläche nutzt der Spieler die physikalisch korrekt zerstörbare Umgebung, um seine Feinde in actiongeladenen Guerrilla-Gefechten zu bezwingen.