Gegen eine gnadenlose Alien-Armee kann der Spieler nur siegen, wenn er selber einer der Aliens wird. Ausgerüstet mit modernster Technologie und Fahrzeugen unterstützt durch eine Elitetruppe der Marines trägt der Spieler den Kampf bis ins Herz des Heimatplaneten der Strogg und wird zur einzigen Hoffnung der Menschheit auf den Sieg. Quake 4 setzt nahtlos dort an, wo der zweite Teil der Reihe aufhörte. Der Krieg der Menschen gegen die Strogg hat nach der Zerstörung der Verteidigungssysteme des Strogg-Planeten noch kein Ende gefunden. Nun blasen die Menschen zum Sturm auf den Planeten und der Spieler übernimmt dabei die Rolle von Matthew Kane, einem Elite-Soldaten, der zusammen mit einer Spezialeinheit für die Räumung einer Landezone für die beginnende Invasion sorgen soll. Natürlich geht dabei nicht alles glatt - Kane gerät in die Fänge der Strogg und darf sich schmerzhaften Operationen und Transformationen unterziehen, die ihn jedoch zum entscheidenden Element im Kampf Menschen gegen Strogg werden lassen.