In "Wolfenstein" schlüpft der Spieler erneut in die Rolle des amerikanischen Soldaten William "B.J." Blazkowicz, der sich gegen die okkulten Experimente des Nationalsozialismus stellt. Neben herkömmlichen Soldaten treten wieder diverse Sci-Fi Feinde wie Mutanten und Monster auf den Plan. Diesmal haben sich die Nazis die dämonische Veil-Energie zu Eigen gemacht, um die Weltherrschaft an sich zu reißen. Mit ihrer Hilfe lösen die Gegner diverse übernatürliche Angriffe aus. Doch auch Blazkowicz ist, dank eines magischen Amuletts, in der Lage sich die Veil-Energie zu nutze zu machen. Sie erlaubt etwa eine Verstärkung der Sinneswahrnehmung, Verlangsamung der Zeit (eine Art Bullet-Time) oder die Manipulation der Schwerkraft.