Zwei Jahre nach dem Überfall der Helghast auf den Planeten Vekta schlägt die ISA mit einem Angriff auf Helghan, die Heimat des Gegners, zurück. Das Ziel der ISA besteht darin, den Anführer der Helghast, Imperator Visari, zu fassen und die Kriegsmaschinerie des Feindes zu stoppen. Der Spieler übernimmt die Rolle eines kampferprobten Veteranen namens Sev, der in der Spezialeinheit „Alpha“ eine Gruppe bestens trainierter Soldaten anführt, um der Bedrohung durch die Helghast ein Ende zu bereiten. Für Sev und seine Truppe stellt die Invasion von Helghan allerdings erst den Anfang ihrer Mission dar. Bei ihrem Auftrag, die Hauptstadt Pyrrhus zu sichern, erkennt die Einheit, dass die Helghast, gerade auf ihrem Heimatplaneten furchterregende Gegner sind, die mit einer Übermacht zurückschlagen.