Nach elf Jahren verlässt Medal of Honor 2010 erstmals das Szenario des 2. Weltkrieges und betritt die moderne Arena des kriegsgeplagten Afghanistans, betrachtet durch die Augen einer kleinen Gruppe fiktiver Charaktere. Zentrales Element für den Spieler sind die Tier 1 Operators, handverlesene Elitesoldaten und relativ unbekanntes Instrument des amerikanischen Militärs, die unter dem Kommando der National Command Authority agieren und Missionen ausführen, die sonst niemand bewältigen kann und die keinesfalls scheitern dürfen.