Saints Row 2 spielt fünfzehn Jahre nachdem Ihre ehemalige Gang Sie im ersten Teil der Serie verraten hat. Als Sie aus dem Koma erwachen, erfahren Sie schnell, dass sich einiges in Stilwater geändert hat. Fremde Banden haben Ihr ehemaliges Territorium für sich beansprucht während geldgierige Unternehmen die einst so stolze 3rd Street verwüstet haben.