Der Krieg findet diesmal im Mittleren Osten statt.. Es geht hierbei nicht mehr um Nationen, Rivalitäten oder Ehre. Der Grund für den Krieg lautet Profit. Privatarmeen rekrutieren Söldner, statten sie mit modernsten Waffen aus und schicken sie in die Schlacht. Das Problem: Die sogenannten PMCs (Privat Military Contractors) wachsen selbst der Grossmacht USA über den Kopf. Ihre Armeen sind stärker, besser ausgerüstet und halten sich an keinerlei Konventionen. Nun haben sich auch noch die 5 grössten Organisationen unter dem Namen "Outer Heaven" zusammengeschlossen. Ihr Anführer ist niemand anderes als "Liquid Snake", welcher bereits in den früheren Teilen eine tragende Rolle als Solid Snakes Bruder spielte. Snake wird nun ein letztes Mal von Hal "Otacon" Emmerich und dem ehemaligen Colonel Campbell rekrutiert. Doch Snake ist älter geworden (seit MGS2 sind schliesslich schon 10 Jahre vergangen).