Den beliebten Serienhelden Leon S. Kennedy und Chris Redfield stehen neue Charaktere wie etwa Jake Muller zur Seite, um sich einer globalen Bedrohung des Bioterrorismus zu stellen. Resident Evil 6 beinhaltet drei grundverschiedene und dennoch miteinander verwobene Story-Stränge, jeder mit seinem eigenen Protagonisten-Paar, das entweder solo oder gemeinsam im Koop sowohl offline als auch online spielbar ist.