Der Ausbruch des tödlichen T-Virus liegt sechs Jahre zurück, die üble Umbrella Corporation, die hinter den furchtbaren Ereignissen steckte, wurde von der US-Regierung aufgelöst. Wir schreiben das Jahr 2004 und Leon S. Kennedy, der junge Polizist aus Raccoon City aus Resident Evil 2, arbeitet jetzt für die U.S.-Regierung und hat einen geheimen Auftrag zu erledigen. Er soll die Entführung der Tochter des Präsidenten aufklären und seine Nachforschungen haben ihn an einen geheimnisvollen Ort in Westeuropa geführt. Dort stößt Leon auf unvorstellbare Gräuel und muss herausfinden, wer oder was sich hinter diesem Alptraum verbirgt.