Heart of the Swarm greift die Geschichte von StarCraft II dort auf, wo Wings of Liberty aufhörte und stellt Kerrigans Streben, den Schwarm zu vereinen und Rache an Arcturus Mengsk zu nehmen, in den Mittelpunkt. Im Laufe von 20 Kampagnenmissionen folgen die Spieler Kerrigan auf ihrem Weg durch die Galaxie während sie unverwechselbare Zerg-Gattungen zu ihrer Brut hinzufügt. Kerrigan gewinnt von Mission zu Mission an Stärke, wobei die Spieler sie mit neuen, mächtigen Fähigkeiten ausstatten sowie verschiedene Genstränge der Zerg in neue, furchterregende Gattungen weiterentwickeln können - je nach individuellem Spielstil.