Ein 400 Jahre alter Hinweis im Sarg von Sir Francis Drake schickt einen Glücksritter unserer Zeit auf die Suche nach dem sagenumwobenen Schatz von El Dorado und führt zur Entdeckung einer vergessenen Insel mitten im Pazifik. Die Schatzsuche wird zu einem tödlichen Wettlauf, als Nathan Drake auf der Insel bruchlandet und von Söldnern gejagt wird. Zahlen- und ausrüstungsmäßig unterlegen müssen Drake und seine Gefährten ums Überleben kämpfen, während sie die auf der Insel verborgenen schrecklichen Geheimnisse lüften. Die Handlung von Uncharted 3: Drakes Deception folgt Glücksritter Nathan Drake durch eine packende, actiongefüllte Story über den ganzen Globus. Drake und sein langjähriger Freund Victor Sullivan brechen auf ihrer Suche nach dem Atlantis des Sandes auf eine Reise in das Herz der arabischen Wüste auf. Als die schrecklichen Geheimnisse dieser verlorenen Stadt aber ans Licht kommen, wird ihre Reise zu einem verzweifelten Kampf ums Überleben, der sie zwingt, ihre tiefsten Ängste zu konfrontieren...