Die Geschichte von Resistance um den Protagonisten Sergeant Nathan Hale spitzt sich dramatisch zu. Nachdem er das Londoner Kommandozentrum der außerirdischen Bestien vernichten konnte, kehrt Hale in die Vereinigten Staaten zurück und wird dort Teil eines neuen Projektes mit Namen "Wächter" einer Geheimwaffe, die von der amerikanischen Regierung entwickelt wurde, um sich gegen den bevorstehenden Angriff der Bestien zu wappnen. Als die Bestien massive Luftangriffe gegen die amerikanischen Küsten im Osten und im Westen durchführen, werden Hale und die "Wächter" als Speerspitze des Gegenangriffs eingesetzt.